狂犬病的发病机理(17)
大型学术专著《狂犬病(RABIES)》第9章的译文(16)
前记:目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病的科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年５月面世。该书共有22章，其中第9章是《狂犬病的发病机理（Pathogenesis）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。
第9章狂犬病的发病机理（Pathogenesis）(17)
8. RABV感染在中枢神经系统引起的结构性损伤(6)
(Structural damage caused by RABV infection in the CNS )
8.3 神经元功能的退化（Degeneration of neuronal processes）
Scott 及其同事对表达黄色荧光蛋白（YFP；H 克隆）的成年转基因小鼠通过后肢足垫接种 CVS 进行了全面评估（Scott, Rossiter, Andrew, & Jackson, 2008）。在这些小鼠中，利用 thy1 载体驱动 YFP在一部分神经元亚群中表达，在树突、轴突和突触前神经末梢有强烈的荧光信号(Feng et al., 2000)。常规组织病理学显示有轻微炎症变化，但无显著的神经元退行性变化。然而，在临床后期出现严重临床神经系统疾病时，荧光显微镜显示 V 层皮质锥体神经元的树突和轴突有明显异常，特别是形成串珠状（beading）和/或肿胀，脑干和小脑下梗（peduncle）的轴突严重受累，以及小脑苔藓纤维（mossy fibers）轴突严重异常（图 9.4）。这些结构变化需要数天才能发展，可能是由异常的轴浆结构蛋白功能介导。甲苯胺蓝（Toluidine blue）染色的树脂切片和电子显微镜显示皮质神经元有对应于肿胀线粒体的空泡化（vacuolation），以及大脑皮质神经纤维网（neuropil）的空泡化。观察到轴突肿胀，这是轴突退化的关键标志。轴突和突触前神经末梢也有空泡化现象。
这些形态学变化足以解释具有致命结果的严重临床疾病。轴突的形态变化与糖尿病感觉和自主神经病变中发生的神经退行性变化有显著相似性，其中一个关键特征是存在由线粒体和细胞骨架蛋白如神经丝蛋白(neurofilaments) 累积形成的轴突肿胀(Lauria et al., 2003; Schmidt et al., 1997)。糖尿病引起的感觉神经元和周围神经的氧化应激表现为活性氧物质（ROS，reactive oxygen species）生成增加(Nishikawa et al., 2000; Russell et al., 2002)、脂质过氧化(Obrosova et al., 2002)）和蛋白质亚硝基化(Obrosova et al., 2005)。
图9.4 荧光显微镜显示在未感染（A和C）和CVS垂死感染（B、D和D内小图）小鼠的大脑皮层中V层锥体神经元的树突（A和B）和轴突（C和D）的形态。
在感染的小鼠中，少数树突出现串珠状结构（B），而更多的轴突受到影响（D）。未感染小鼠的树突（A）或轴突（C）未发现异常。未感染小鼠的轴突略微呈静脉曲张状（C），这是这些纤维本身的特征。
荧光显微镜显示RABV抗原（红色）在YFP（黄色荧光蛋白）表达神经元的胞体和树突（D内小图）中。
未感染（E）和垂死CVS感染(F)的YFP小鼠的小脑苔藓纤维(mossyfiber)的形态。
垂死小鼠小脑的神经连合处（commissure）苔藓纤维轴突显示明显的串珠状结构（F），而未感染小鼠则未发现异常（E）。
未感染小鼠的小脑下梗（inferior cerebellar peduncles）的轴突正常（G），而在垂死的CVS感染小鼠中显示出明显的串珠状结构（H）。A-D, 420; D内小图，400; E, F, 140; G, H, 380。
经许可改编自：Scott, C. A.，Rossiter, J. P.，Andrew, R. D.，& Jackson, A. C. (2008). Structural abnormalities in neurons are sufficient to explain the clinical disease and fatal outcome in experimental rabies in yellow fluorescent protein-expressing transgenic mice.（神经元结构异常足以解释实验性黄荧光蛋白转基因小鼠的临床疾病和致命结局），Journal of Virology, 82(1), 513–521; doi: https://doi.org/10.1128/JVI.01677-07 Copyright # 2008, American Society for Microbiology.
(未完待续）
参考文献：
Alan C. Jackson.,Pathogenesis,in:RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT, 4th edition,
https://shop.elsevier.com/books/rabies/fooks/978-0-12-818705-0
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